Ocak 22, 2022
Ana Sayfa » Blog » CRISPR-Cas9 taraması ile karaciğer kanseri için yeni ilaç kombinasyonu belirlendi

CRISPR-Cas9 taraması ile karaciğer kanseri için yeni ilaç kombinasyonu belirlendi

Hong Kong Üniversitesi, LKS Tıp Fakültesi’nden (HKUMed) bir araştırma ekibi, hepatoselüler karsinom (HCC) tedavisi için FDA onaylı birinci basamak ilaç sorafenib ile birlikte kullanılmak üzere bir vazodilatör olan onaylanmış bir ilacı ifenprodil’i başarıyla yeniden tasarladı. . Bu çalışma, CombiGEM-CRISPR v2.0 tarama platformundan yararlandı1 HCC’yi tedavi etmek için genomdaki uyuşturulabilir hedefleri inhibe etmek için birçok olası ilaç kombinasyonu arasında aramayı hızlandırmak. Bulgular şimdi yayınlandı Kanser araştırması.

Karaciğer kanseri, dünya çapında altıncı en yaygın kanser ve kansere bağlı ölümlerin üçüncü önde gelen nedenidir. Moleküler olarak hedeflenen tedavilere umut verici ilk yanıta rağmen, tümörler genellikle ilaç direnci geliştirmeye duyarlıdır. HCC tedavisinin temel dayanağı olan sorafenib için bir istisna değildir ve mevcut tedavi seçenekleri çok sınırlıdır. İlaç kombinasyonu, genellikle bağımsız tedavide ortaya çıkan ilaca direnç ve tümör nüksü riskini azaltmak için kanser tedavisi seçeneklerini genişletmeye yönelik bir stratejidir. Genomdaki herhangi bir geni nakavt etmek için kılavuz ribonükleik asitleri (RNA’lar) kullanan CRISPR-Cas9’un basitliği ve kesinliği, onu potansiyel ilaç keşfi ve geliştirme hedeflerini belirlemek için harika bir araç haline getiriyor.

Çoklu gen nakavtları oluşturmak için CombiGEM-CRISPR v2.0 tarama platformunu kullanan bu çalışma, taşıdıkları genetik değişiklik türlerini belirten DNA barkodlarıyla bağlantılı bir hücre havuzunda ikili genetik nakavtları takiben kanser hücrelerinin hayatta kalmasını hızla karakterize etti. Çok sayıda bağımsız çoklu kuyucuğun işlenmesini gerektiren geleneksel ilaç tarama dizisini kullanmak yerine, aynı kültür kabında yetiştirilen büyük bir hücre popülasyonu tarafından taşınan DNA barkodlarının sayısı yüksek hacimde sayılabileceğinden, bu platform yalnızca basit bir deneysel kurulum gerektirir. yüksek verimli sıralama teknolojileri aracılığıyla. Mevcut ilaçlar kullanılarak isabetlerin doğrudan ilaç kombinasyonlarına çevrilebildiği tarama genleri ve bunların kombinasyonları sayesinde, geleneksel olmayan ilaçlar ve ilaç kombinasyonları keşfedilebilir ve kanserleri tedavi etmek için yeniden kullanılabilir.

HCC kanser kök hücrelerinde ifadeleri yukarı doğru düzenlenen bir dizi uyuşturulabilir hedefe odaklanan kombinatoryal bir CRISPR-Cas9 ekranı aracılığıyla, HKUMed araştırma ekibi, NMDAR1 olarak bilinen ortak bir hedefi barındıran iki kombinasyon belirledi ve bunların eşleştirilmiş hedefleri iki kinazdır (FLT4 ve FGFR3) bunların her ikisinin de karşılık gelen ilaç inhibitörleri birinci sıra sorafenibdir. Spesifik olarak, tanımlanan gen kombinasyonlarının genetik olarak ablasyonu, HCC hücrelerinin büyümesini ve kendini yenileme yeteneğini engeller. Araştırma ekibi, The Cancer Genome Atlas veritabanına dayanarak, düşük düzeyde NMDAR1 ekspresyonuna sahip HCC hastalarının daha iyi sağkalım sonuçları gösterdiği HCC’de NMDAR1’in klinik önemini de ortaya çıkardı.

Ekip ayrıca ilgili ilaç kombinasyonunun gelişmiş inhibisyon etkisini ve bunların altında yatan moleküler mekanizmaları da ortaya çıkardı. İfenprodil ve sorafenib’in birlikte uygulanması, çoklu HCC hücre dizilerinde, hastadan türetilmiş organoidlerde ve tümör ksenograft modellerinde hücre büyümesini ve kök yapısını önemli ölçüde azaltmıştır. Ek olarak, ekip ayrıca, katlanmamış protein tepkisinin yukarı regülasyonunun, hücre döngüsü tutukluğunun tetiklenmesinin ve WNT sinyali ve kök ile ilişkili genlerin aşağı regülasyonunun, ilaç kombinasyonunun gelişmiş etkilerini açıklayabileceğini gösterdi.

Ifenprodil, insanlarda bilinen güvenlik geçmişi olan Japonya ve Fransa dahil ülkelerde vazodilatör olarak kullanılmıştır. İlk sıra sorafenib ile birlikte, HKUMed araştırma ekibi, bu iki ilaçlı rejimin HCC hücrelerinin büyümesini ve kendini yenileme yeteneğini derinden bastırdığını başarılı bir şekilde göstermiştir.

‘Başarılı ilaç yeniden kullanım, belirsiz etkinlik ve güvenlik profiline sahip yeni terapötik ajanlar geliştirmek için aksi takdirde ihtiyaç duyulacak maliyet ve zamandan tasarruf sağlar. Aynı zamanda, tanımlanan ilaç kombinasyonu HCC tedavisine yönelik gelecekteki denemelerde kolaylıkla test edilebileceğinden, bulguların klinikten başucuna çevrilme şansını da artırır. Çalışmamız, onaylanmış ilaçlardan HCC hastalarının tedavisi için daha fazla test edilmek üzere potansiyel olarak yararlı bir ilaç kombinasyonu belirledi, bu da muhtemelen hastaların hayatını kurtarabilir veya uzatabilir,’ dedi HKUMed Biyomedikal Bilimler Okulu’ndan Doçent Dr Stephanie Ma, araştırmayı kim birlikte yürüttü.

‘CombiGEM-CRISPR v2.0 platformunun uygulanması, HCC için hızlı ve basit bir şekilde eyleme geçirilebilir hedefler ve onaylanmış/yeni amaçlara yönelik ilaçların etkili kombinasyonları arayışında kapsamımızı genişletti ve diğer kanserlere ve hastalıklara genişletilebilir’ diye ekledi. Araştırmayı birlikte yürüten, HKUMed Biyomedikal Bilimler Okulu’ndan Yardımcı Doçent Dr. Alan Wong Siu-lun.

Kaynak Site

İlgili Yazılar

Yeni göç kalıpları, köpekbalıklarını balık tutmaya karşı daha savunmasız bırakıyor

admin

İnsanlar Kendilerini Neden Kandırıyor?

admin

Bir İnsana İlk Defa Başarılı Şekilde Domuz Kalbi Nakledildi

admin

Yorum Ekle